單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP),主要是指在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。它是人類可遺傳的變異中最常見的一種。占所有已知多態(tài)性的90%以上。SNP在人類基因組中廣泛存在,平均每500~1000個堿基對中就有1個,估計其總數(shù)可達(dá)300萬個甚至更多。
單核苷酸多態(tài)性主要是指在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。它是人類可遺傳的變異中最常見的一種,占所有已知多態(tài)性的80%以上。
SNP在人類基因組中廣泛存在,平均每500?1000個堿基對中就有1個,估計其總數(shù)可達(dá)300萬個甚至更多。SNP是一種二態(tài)的標(biāo)記,由單個堿基的轉(zhuǎn)換或顛換所引起,也可由堿基的插入或缺失所致。SNP既可能在基因序列內(nèi),也可能在基因以外的非編碼序列上。
擴(kuò)展資料:
在遺傳學(xué)分析中, SNP 作為一類遺傳標(biāo)記得以廣泛應(yīng)用, 主要源于這幾個特點:
(1)密度高
SNP在人類基因組的平均密度估計為 1\1000 bp , 在整個基因組的分布達(dá) 3*106個,遺傳距離為 2~3cM , 密度比微衛(wèi)星標(biāo)記更高, 可以在任何一個待研究基因的內(nèi)部或附近提供一系列標(biāo)記。
(2)富有代表性
某些位于基因內(nèi)部的SNP 有可能直接影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或表達(dá)水平, 因此, 它們可能代表疾病遺傳機(jī)理中的某些作用因素。SNP自身的特性決定了它更適合于對復(fù)雜性狀與疾病的遺傳解剖以及基于群體的基因識別等方面的研究。
(3)遺傳穩(wěn)定性
與微衛(wèi)星等重復(fù)序列多態(tài)性標(biāo)記相比, SNP 具有更高的遺傳穩(wěn)定性。
(4)易實現(xiàn)分析的自動化
SNP標(biāo)記在人群中只有兩種等位型(allele) 。這樣在檢測時只需一個“ + \- ”或“全\無”的方式,而無須象檢測限制性片段長度多態(tài)性,微衛(wèi)星那樣對片段的長度作出測量,這使得基于SNP的檢測分析方法易實現(xiàn)自動化。
參考資料來源:百度百科-單核苷酸多態(tài)性
單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphisms,SNPs),即指由于單個核苷酸堿基的改變而導(dǎo)致的核酸序列的多態(tài)性,一般認(rèn)為SNP與點突變的區(qū)別在于SNP出現(xiàn)頻率高于1%.人類基因組中總共有300萬個SNP,平均每1000個堿基中就有一個SNP.SNP的分布不均勻,非轉(zhuǎn)錄區(qū)要多于轉(zhuǎn)錄區(qū),大多數(shù)位于蛋白的非編碼區(qū).SNP是人類基因組中密度最大的遺傳標(biāo)記,發(fā)生頻率較高,被認(rèn)為是繼微衛(wèi)星之后的新一代遺傳學(xué)標(biāo)記.在醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)、藥物遺傳學(xué)、疾病遺傳學(xué)、疾病診斷學(xué)、以及人類進(jìn)化等研究領(lǐng)域都有著很高的研究價值和應(yīng)用前景。
聚焦單核苷酸多態(tài)性,使舒尼替尼個體化治療更進(jìn)一步。
建立單核苷酸多態(tài)性(SNP)療效預(yù)測模型 SNP遍布于整個人類基因組中,是指同一物種不同個體基因組DNA的等位序列上單個核苷酸存在差異的現(xiàn)象。SNP決定了個體差異,研究顯示其與個體人群對腫瘤的易感性相關(guān)。
例如,BRCA1基因的SNP與30%乳腺癌發(fā)病相關(guān);RET基因外顯子634的SNP與85%的髓樣甲狀腺癌相關(guān),因而在有家族性甲狀腺癌病史的青年女性中,如表達(dá)RET外顯子634,目前甚至推薦進(jìn)行預(yù)防性甲狀腺切除。 研究已顯示,SNP可預(yù)測抗腫瘤藥物的療效和不良反應(yīng)。
例如UGT1A1作為伊立替康重要的藥物代謝酶,其基因的SNP可顯著影響該酶的活性,進(jìn)而可預(yù)測伊立替康治療結(jié)直腸癌的不良反應(yīng)。歐洲研究證實,對于白種人,UGT1A1*28 6/6基因型患者接受伊立替康治療的中位OS更長,血液學(xué)毒性作用發(fā)生率更低,因毒性作用住院和短期死亡的患者比例也更低。
基于這些結(jié)果,研究者希望進(jìn)一步開展SNP的相關(guān)研究,建立SNP的相關(guān)療效預(yù)測模型。 SNP與舒尼替尼 舒尼替尼是一種口服酪氨酸激酶受體抑制劑,作用于血小板衍生生長因子受體(PDGFR)&alPHa;及β、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(VEGFR)1~ 3、KIT、FLT 3、CSF-1R、RET等多個靶點。
一方面作用于腫瘤細(xì)胞,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,阻斷細(xì)胞增殖,另一方面作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,抑制腫瘤新生血管生成,從而達(dá)到抗腫瘤的作用。 SNP是否與舒尼替尼治療腎癌的療效及毒性作用之間具有相關(guān)性?2011年西班牙學(xué)者發(fā)表在《柳葉刀·腫瘤》(Lancet oncol 2011,12:1143)的一項多中心、觀察性、前瞻性研究利用9個基因的16個關(guān)鍵多態(tài)性,即VEGFR2(rs2305948和rs1870377)、VEGFR3(rs30782 6、rs448012和rs307821)、PDGFR&alPHa;(rs35597368)、VEGF-A(rs201096 3、rs699947和rs1570360)、IL8(rs1126647)、CYP3A4(rs2740574)、CYP3A5(rs776746)、ABCB1(rs104564 2、rs1128503和rs2032582)和ABCB2(rs2231142),評價了SNP作為101例晚期RCC患者接受舒尼替尼一線治療的療效和毒性預(yù)測指標(biāo)的效果。
結(jié)果顯示,VEGFR3基因的2個多態(tài)性位點rs307826和rs307821與PFS顯著相關(guān)。在rs307826方面,與VEGFR3基因rs307826 AG(雜合子)患者相比,VEGFR3 rs307826 AA(野生型)患者的中位PFS期顯著更長(13。
7個月對3。6個月,圖),疾病進(jìn)展風(fēng)險下降72%;AA中約30%患者的PFS超過40個月,而AG患者在約15個月的時間內(nèi)均出現(xiàn)了疾病進(jìn)展。
而且,更為有趣的是,研究中AA患者的比例為83。1%,舒尼替尼治療的DCR恰好為84%,這提示舒尼替尼可能對AA患者更為有效。
在rs307821方面,與rs307821 GT(雜合子)患者相比,rs307821 GG(野生型)患者的中位PFS期更長(13。7個月對6。
7個月),疾病進(jìn)展風(fēng)險顯著下降。此外,研究還發(fā)現(xiàn),CYP3A5基因多態(tài)性與因毒性反應(yīng)致舒尼替尼用藥減量的風(fēng)險增加存在相關(guān)性。
與CYP3A5 rs776746 AG相比,CYP3A5 rs776746 GG患者因毒性反應(yīng)減少劑量的風(fēng)險顯著下降。研究者認(rèn)為,CYP3A5*1基因多態(tài)性影響CYP3A5酶的表達(dá),CYP3A5與CYP3A4具有相同的底物特異性,CYP3A4是催化舒尼替尼代謝的關(guān)鍵酶。
因此CYP3A5*1能代謝舒尼替尼,導(dǎo)致活性產(chǎn)物和長效代謝產(chǎn)物SU12662增加,產(chǎn)生毒性作用。值得一提的是,不同民族的CYP3A5 rs776746等位基因頻率存在很大差異,該等位基因更常見于非洲人或亞洲人,這可能部分解釋了研究報告中亞洲人群接受舒尼替尼治療毒性反應(yīng)較高的潛在原因。
基于目前的研究結(jié)果可見,VEGFR3和CYP3A5的基因多態(tài)性可能作為舒尼替尼治療晚期療效和毒性作用的分子預(yù)測指標(biāo)。如果這些研究結(jié)果能在不僅涉及高加索人群,也在涉及亞洲人群的國際多中心隨機(jī)臨床研究中得到證實,將有助于相關(guān)干預(yù)性研究的開展和患者的篩選,從而使腎癌的個體化治療不斷向前發(fā)展。
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