gmp口服固體制劑(GMP)

1.GMP 基礎(chǔ)知識

GMP是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Manufacture Practice,GMP）是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則，適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過程和原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。大力推行藥品GMP，是為了最大限度地避免藥品生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染，降低各種差錯的發(fā)生，是提高藥品質(zhì)量的重要措施。

世界衛(wèi)生組織，60年代中開始組織制訂藥品GMP，中國則從80年代開始推行。1988年頒布了中國的藥品GMP，并于1992年作了第一次修訂。十幾年來，中國推行藥品GMP取得了一定的成績，一批制藥企業(yè)（車間）相繼通過了藥品GMP認證和達標，促進了醫(yī)藥行業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量水平的提高。但從總體看，推行藥品GMP的力度還不夠，藥品GMP的部分內(nèi)容也急需做相應(yīng)修改。

國家藥品監(jiān)督管理局自1998年8月19日成立以來，十分重視藥品GMP的修訂工作，先后召開多次座談會，聽取各方面的意見，特別是藥品GMP的實施主體-藥品生產(chǎn)企業(yè)的意見，組織有關(guān)專家開展修訂工作。目前，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂）已由國家藥品監(jiān)督管理局第9號局長令發(fā)布，并于1999年8月1日起施行。

內(nèi)容包括：

第一章 總則

第二章 第二章 機構(gòu)與人員

第三章 廠房與設(shè)施

第四章 設(shè)備

第五章 物料

第六章 衛(wèi)生

第七章 驗證

第八章 文件

第九章 生產(chǎn)管理

第十章 質(zhì)量管理

第十一章 產(chǎn)品銷售與收回

第十三章 自檢

第十四章 附則

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

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2.口服固體制劑實現(xiàn)緩釋的方法

口服緩釋制劑系指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物的制劑。

緩釋制劑中的藥物按適當?shù)乃俣染徛尫?，血藥濃度“峰谷”波動較小，可避免超過治療血藥濃度范圍的毒副作用，又能較長時間保持在有效濃度范圍之內(nèi)以維持療效。與普通制劑比較，緩釋制劑可延長治療作用持續(xù)時間，降低毒副作用，減少用藥次數(shù)，改善用藥的依從性。

口服緩釋制劑的特點是通過延緩制劑中藥物的釋放，達到降低血藥濃度“峰谷”波動，延長作用時間，減少服藥次數(shù)的目的。雖然口服緩釋制劑有其顯著的優(yōu)點，但并不是所有的口服藥物都適合制成緩釋制劑。

從治療學(xué)方面，毒性極大、治療窗很窄、血藥濃度與藥效沒有相關(guān)性的藥物不宜制成緩釋制劑。 某些濃度依賴型抗生素，原則上不適宜制成緩釋制劑。

從藥物理化性質(zhì)和生物藥劑學(xué)性質(zhì)方面，溶解度差、劑量很大、半衰期很短或很長、吸收不規(guī)則或吸收差、體內(nèi)吸收部位受限的藥物制成口服緩釋制劑應(yīng)特別慎重，必需充分考慮制成緩釋制劑后對釋放、吸收、蓄積效應(yīng)等的改變或影響，應(yīng)在立題前，充分調(diào)研有關(guān)的文獻資料或進行必要的前期實驗研究以掌握相關(guān)的信息。 例如，一些溶解度很差的藥物可采用固體分散等適當方式改善其溶解度后制成緩釋制劑。

在體內(nèi)特定部位（如小腸上端）吸收的藥物制成緩釋制劑，宜采用適當方式延長制劑在該部位的滯留及釋放藥物的時間，以保證藥物吸收完全。 因此，口服緩釋制劑的研發(fā)立題應(yīng)根據(jù)臨床治療的需要、藥物的理化性質(zhì)及生物藥劑學(xué)性質(zhì)等綜合考慮確定。

確定立題后，應(yīng)結(jié)合處方前工作基礎(chǔ)，初步確定擬采用的制劑技術(shù)，并建立初步的釋放度檢查方法，進行制劑處方工藝的篩選研究。緩釋制劑釋藥的原理主要有控制溶出、擴散、溶蝕，以及溶蝕與擴散、溶出相結(jié)合等，也可利用滲透壓或離子交換機制。

應(yīng)根據(jù)藥物本身的特點、輔料的可獲得性、放大生產(chǎn)的可行性等方面綜合考慮選擇適當?shù)目刂扑幬镝尫欧椒ā?體外釋放度是口服緩釋制劑處方工藝篩選的重要指標。

在其他基本技術(shù)指標（如緩釋片的外觀、硬度，顆粒的可壓性、流動性等）符合要求的前提下，通常主要以達到預(yù)期的體外釋放行為作為臨床前處方工藝篩選的目標。需要注意的是，制劑的體外釋放行為與采用的釋放度測定條件（方法、介質(zhì)、轉(zhuǎn)速等）有密切關(guān)系，在不同的釋放度測定條件下可能呈現(xiàn)不同的體外釋放行為。

因此，緩釋制劑的處方工藝篩選、釋放度測定方法研究及釋放度目標確定之間是相互依托的關(guān)系，研究工作初期建立的釋放度測定方法需要結(jié)合處方工藝研究中得到的信息進行修訂完善?？诜忈屩苿┡R床前的動物藥動學(xué)研究一般僅作為判斷其在體內(nèi)具有緩釋特征的參考，考察緩釋制劑是否存在突釋現(xiàn)象，以保證進行臨床試驗的安全性。

口服緩釋制劑的設(shè)計目標是延緩制劑在體內(nèi)釋放藥物的速度，以保持血藥濃度平穩(wěn)。因此，在完成臨床前研究工作，即處方工藝基本確定、建立臨床樣品質(zhì)量標準和進行初步穩(wěn)定性考察后，須通過臨床試驗證實制劑的緩釋特征是否符合設(shè)計要求。

若體內(nèi)試驗結(jié)果未達到設(shè)計目標，應(yīng)結(jié)合體內(nèi)試驗結(jié)果提供的信息對制劑的處方工藝等進行修改完善，重新進行體內(nèi)試驗。 在臨床研究階段如選擇兩種或三種不同釋藥速度的處方同時進行體內(nèi)試驗，比較其體內(nèi)血藥濃度-時間曲線，有利于選出具有適宜體內(nèi)釋放速度的處方，同時也有利于進行體內(nèi)外相關(guān)性的研究。

可以用多種制劑技術(shù)制備口服緩釋制劑，目前常用的有膜包衣技術(shù)、骨架技術(shù)和滲透泵技術(shù)。 （一）膜包衣技術(shù) 膜包衣技術(shù)是常用的緩釋制劑制備技術(shù)之一，片劑、顆粒、小丸甚至藥物粉末均可包衣。

膜包衣技術(shù)通過包衣膜控制藥物擴散到胃腸液的速度，控制和調(diào)節(jié)制劑中藥物的釋放速度。藥物性質(zhì)、包衣材料的種類、衣膜的組成、包衣厚度和包衣工藝等是決定制劑緩釋效果的主要因素。

緩釋用包衣材料一般為水不溶性高分子材料，目前比較常用的有滲透型丙烯酸樹脂和乙基纖維素等。除包衣材料外，包衣液處方中一般還包括溶劑（分散介質(zhì)）、增塑劑、致孔劑、抗粘劑、著色劑、穩(wěn)定劑等其他輔料，應(yīng)根據(jù)包衣材料的特點進行篩選，以獲得合適的滲透性和機械性能。

（二）骨架技術(shù) 骨架技術(shù)是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過壓制或融合技術(shù)等制成片狀、小?；蚱渌问降闹苿Ｓ玫氖枪羌芷?。 根據(jù)骨架材料的不同，一般分為親水凝膠骨架、生物溶蝕性骨架和不溶性骨架。

其中，親水凝膠骨架和生物溶蝕性骨架同屬于溶蝕性骨架。 親水凝膠骨架片的特點是骨架材料遇水或胃腸液后膨脹，形成凝膠屏障而控制藥物的釋放，其機理包括控制藥物通過凝膠層的擴散及凝膠的溶蝕。

常用的骨架材料為不同規(guī)格的羥丙甲纖維素，其他如卡波姆、海藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等也有使用。生物溶蝕性骨架片的骨架材料為水不溶但可溶蝕的蠟質(zhì)材料、胃溶或腸溶性材料等，藥物釋放是由于骨架材料的逐漸溶蝕。

常用的骨架材料有氫化植物油、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、胃溶或腸溶丙烯酸樹脂、腸溶性纖維素等。一般水溶性較大的藥物可以制成溶蝕性骨架片。

不溶性骨架片以水不溶性高分子材料為骨架。

3.口服固體制劑潔凈級別要求是否必須達到D級區(qū)的要求

根據(jù)2010版GMP附錄5第十三條規(guī)定：中藥飲片經(jīng)粉碎、過篩、混合后直接入藥的，上述操作的廠房應(yīng)當能夠密閉，有良好 的通風(fēng)、除塵等設(shè)施，人員、物料進出及生產(chǎn)操作應(yīng)當參照潔凈區(qū) 管理。

因此，中藥材在凈制后的粉碎可在非潔凈的控制區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)。 對于中藥材經(jīng)過粉碎后用于中藥提取的，2010版GMP中沒有明確規(guī) 定，企業(yè)應(yīng)結(jié)合提取工藝進行分析。

一般情況下此種中藥材粉碎的 生產(chǎn)環(huán)境并無特殊要求。2010版GMP附錄5第十一條規(guī)定：中藥提取、濃縮、收膏工序 宜采用密閉系統(tǒng)進行操作，并在線進行清潔，以防止污染和交叉污染。

采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)的，其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū)；采用敞口方 式生產(chǎn)的，其操作環(huán)境應(yīng)當與其制劑配制操作區(qū)的潔凈度級別相適 應(yīng)。 因此，企業(yè)應(yīng)根據(jù)提取設(shè)備的選型、生產(chǎn)操作的方式確定提取 的環(huán)境是非潔凈區(qū)還是潔凈區(qū)。

如果確定應(yīng)在潔凈區(qū)生產(chǎn)的，則該 潔凈區(qū)通常應(yīng)符合D級區(qū)的要求。針對D級潔凈區(qū)的環(huán)境監(jiān)控，請參照2010版GMP附錄1的相 關(guān)要求執(zhí)行。