gmp口服固體制劑(GMP)

1.GMP 基礎(chǔ)知識(shí)

GMP是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Manufacture Practice,GMP）是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則，適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過(guò)程和原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。大力推行藥品GMP，是為了最大限度地避免藥品生產(chǎn)過(guò)程中的污染和交叉污染，降低各種差錯(cuò)的發(fā)生，是提高藥品質(zhì)量的重要措施。

世界衛(wèi)生組織，60年代中開(kāi)始組織制訂藥品GMP，中國(guó)則從80年代開(kāi)始推行。1988年頒布了中國(guó)的藥品GMP，并于1992年作了第一次修訂。十幾年來(lái)，中國(guó)推行藥品GMP取得了一定的成績(jī)，一批制藥企業(yè)（車(chē)間）相繼通過(guò)了藥品GMP認(rèn)證和達(dá)標(biāo)，促進(jìn)了醫(yī)藥行業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量水平的提高。但從總體看，推行藥品GMP的力度還不夠，藥品GMP的部分內(nèi)容也急需做相應(yīng)修改。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局自1998年8月19日成立以來(lái)，十分重視藥品GMP的修訂工作，先后召開(kāi)多次座談會(huì)，聽(tīng)取各方面的意見(jiàn)，特別是藥品GMP的實(shí)施主體-藥品生產(chǎn)企業(yè)的意見(jiàn)，組織有關(guān)專(zhuān)家開(kāi)展修訂工作。目前，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂）已由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局第9號(hào)局長(zhǎng)令發(fā)布，并于1999年8月1日起施行。

內(nèi)容包括：

第一章 總則

第二章 第二章 機(jī)構(gòu)與人員

第三章 廠(chǎng)房與設(shè)施

第四章 設(shè)備

第五章 物料

第六章 衛(wèi)生

第七章 驗(yàn)證

第八章 文件

第九章 生產(chǎn)管理

第十章 質(zhì)量管理

第十一章 產(chǎn)品銷(xiāo)售與收回

第十三章 自檢

第十四章 附則

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

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2.口服固體制劑實(shí)現(xiàn)緩釋的方法

口服緩釋制劑系指用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物的制劑。

緩釋制劑中的藥物按適當(dāng)?shù)乃俣染徛尫?，血藥濃度“峰谷”波?dòng)較小，可避免超過(guò)治療血藥濃度范圍的毒副作用，又能較長(zhǎng)時(shí)間保持在有效濃度范圍之內(nèi)以維持療效。與普通制劑比較，緩釋制劑可延長(zhǎng)治療作用持續(xù)時(shí)間，降低毒副作用，減少用藥次數(shù)，改善用藥的依從性。

口服緩釋制劑的特點(diǎn)是通過(guò)延緩制劑中藥物的釋放，達(dá)到降低血藥濃度“峰谷”波動(dòng)，延長(zhǎng)作用時(shí)間，減少服藥次數(shù)的目的。雖然口服緩釋制劑有其顯著的優(yōu)點(diǎn)，但并不是所有的口服藥物都適合制成緩釋制劑。

從治療學(xué)方面，毒性極大、治療窗很窄、血藥濃度與藥效沒(méi)有相關(guān)性的藥物不宜制成緩釋制劑。 某些濃度依賴(lài)型抗生素，原則上不適宜制成緩釋制劑。

從藥物理化性質(zhì)和生物藥劑學(xué)性質(zhì)方面，溶解度差、劑量很大、半衰期很短或很長(zhǎng)、吸收不規(guī)則或吸收差、體內(nèi)吸收部位受限的藥物制成口服緩釋制劑應(yīng)特別慎重，必需充分考慮制成緩釋制劑后對(duì)釋放、吸收、蓄積效應(yīng)等的改變或影響，應(yīng)在立題前，充分調(diào)研有關(guān)的文獻(xiàn)資料或進(jìn)行必要的前期實(shí)驗(yàn)研究以掌握相關(guān)的信息。 例如，一些溶解度很差的藥物可采用固體分散等適當(dāng)方式改善其溶解度后制成緩釋制劑。

在體內(nèi)特定部位（如小腸上端）吸收的藥物制成緩釋制劑，宜采用適當(dāng)方式延長(zhǎng)制劑在該部位的滯留及釋放藥物的時(shí)間，以保證藥物吸收完全。 因此，口服緩釋制劑的研發(fā)立題應(yīng)根據(jù)臨床治療的需要、藥物的理化性質(zhì)及生物藥劑學(xué)性質(zhì)等綜合考慮確定。

確定立題后，應(yīng)結(jié)合處方前工作基礎(chǔ)，初步確定擬采用的制劑技術(shù)，并建立初步的釋放度檢查方法，進(jìn)行制劑處方工藝的篩選研究。緩釋制劑釋藥的原理主要有控制溶出、擴(kuò)散、溶蝕，以及溶蝕與擴(kuò)散、溶出相結(jié)合等，也可利用滲透壓或離子交換機(jī)制。

應(yīng)根據(jù)藥物本身的特點(diǎn)、輔料的可獲得性、放大生產(chǎn)的可行性等方面綜合考慮選擇適當(dāng)?shù)目刂扑幬镝尫欧椒ā?體外釋放度是口服緩釋制劑處方工藝篩選的重要指標(biāo)。

在其他基本技術(shù)指標(biāo)（如緩釋片的外觀(guān)、硬度，顆粒的可壓性、流動(dòng)性等）符合要求的前提下，通常主要以達(dá)到預(yù)期的體外釋放行為作為臨床前處方工藝篩選的目標(biāo)。需要注意的是，制劑的體外釋放行為與采用的釋放度測(cè)定條件（方法、介質(zhì)、轉(zhuǎn)速等）有密切關(guān)系，在不同的釋放度測(cè)定條件下可能呈現(xiàn)不同的體外釋放行為。

因此，緩釋制劑的處方工藝篩選、釋放度測(cè)定方法研究及釋放度目標(biāo)確定之間是相互依托的關(guān)系，研究工作初期建立的釋放度測(cè)定方法需要結(jié)合處方工藝研究中得到的信息進(jìn)行修訂完善?？诜忈屩苿┡R床前的動(dòng)物藥動(dòng)學(xué)研究一般僅作為判斷其在體內(nèi)具有緩釋特征的參考，考察緩釋制劑是否存在突釋現(xiàn)象，以保證進(jìn)行臨床試驗(yàn)的安全性。

口服緩釋制劑的設(shè)計(jì)目標(biāo)是延緩制劑在體內(nèi)釋放藥物的速度，以保持血藥濃度平穩(wěn)。因此，在完成臨床前研究工作，即處方工藝基本確定、建立臨床樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和進(jìn)行初步穩(wěn)定性考察后，須通過(guò)臨床試驗(yàn)證實(shí)制劑的緩釋特征是否符合設(shè)計(jì)要求。

若體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果未達(dá)到設(shè)計(jì)目標(biāo)，應(yīng)結(jié)合體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果提供的信息對(duì)制劑的處方工藝等進(jìn)行修改完善，重新進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)。 在臨床研究階段如選擇兩種或三種不同釋藥速度的處方同時(shí)進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)，比較其體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)，有利于選出具有適宜體內(nèi)釋放速度的處方，同時(shí)也有利于進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性的研究。

可以用多種制劑技術(shù)制備口服緩釋制劑，目前常用的有膜包衣技術(shù)、骨架技術(shù)和滲透泵技術(shù)。 （一）膜包衣技術(shù) 膜包衣技術(shù)是常用的緩釋制劑制備技術(shù)之一，片劑、顆粒、小丸甚至藥物粉末均可包衣。

膜包衣技術(shù)通過(guò)包衣膜控制藥物擴(kuò)散到胃腸液的速度，控制和調(diào)節(jié)制劑中藥物的釋放速度。藥物性質(zhì)、包衣材料的種類(lèi)、衣膜的組成、包衣厚度和包衣工藝等是決定制劑緩釋效果的主要因素。

緩釋用包衣材料一般為水不溶性高分子材料，目前比較常用的有滲透型丙烯酸樹(shù)脂和乙基纖維素等。除包衣材料外，包衣液處方中一般還包括溶劑（分散介質(zhì)）、增塑劑、致孔劑、抗粘劑、著色劑、穩(wěn)定劑等其他輔料，應(yīng)根據(jù)包衣材料的特點(diǎn)進(jìn)行篩選，以獲得合適的滲透性和機(jī)械性能。

（二）骨架技術(shù) 骨架技術(shù)是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過(guò)壓制或融合技術(shù)等制成片狀、小?；蚱渌问降闹苿?，常用的是骨架片。 根據(jù)骨架材料的不同，一般分為親水凝膠骨架、生物溶蝕性骨架和不溶性骨架。

其中，親水凝膠骨架和生物溶蝕性骨架同屬于溶蝕性骨架。 親水凝膠骨架片的特點(diǎn)是骨架材料遇水或胃腸液后膨脹，形成凝膠屏障而控制藥物的釋放，其機(jī)理包括控制藥物通過(guò)凝膠層的擴(kuò)散及凝膠的溶蝕。

常用的骨架材料為不同規(guī)格的羥丙甲纖維素，其他如卡波姆、海藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等也有使用。生物溶蝕性骨架片的骨架材料為水不溶但可溶蝕的蠟質(zhì)材料、胃溶或腸溶性材料等，藥物釋放是由于骨架材料的逐漸溶蝕。

常用的骨架材料有氫化植物油、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、胃溶或腸溶丙烯酸樹(shù)脂、腸溶性纖維素等。一般水溶性較大的藥物可以制成溶蝕性骨架片。

不溶性骨架片以水不溶性高分子材料為骨架。

3.口服固體制劑潔凈級(jí)別要求是否必須達(dá)到D級(jí)區(qū)的要求

根據(jù)2010版GMP附錄5第十三條規(guī)定：中藥飲片經(jīng)粉碎、過(guò)篩、混合后直接入藥的，上述操作的廠(chǎng)房應(yīng)當(dāng)能夠密閉，有良好 的通風(fēng)、除塵等設(shè)施，人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)參照潔凈區(qū) 管理。

因此，中藥材在凈制后的粉碎可在非潔凈的控制區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)。 對(duì)于中藥材經(jīng)過(guò)粉碎后用于中藥提取的，2010版GMP中沒(méi)有明確規(guī) 定，企業(yè)應(yīng)結(jié)合提取工藝進(jìn)行分析。

一般情況下此種中藥材粉碎的 生產(chǎn)環(huán)境并無(wú)特殊要求。2010版GMP附錄5第十一條規(guī)定：中藥提取、濃縮、收膏工序 宜采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行操作，并在線(xiàn)進(jìn)行清潔，以防止污染和交叉污染。

采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)的，其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū)；采用敞口方 式生產(chǎn)的，其操作環(huán)境應(yīng)當(dāng)與其制劑配制操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適 應(yīng)。 因此，企業(yè)應(yīng)根據(jù)提取設(shè)備的選型、生產(chǎn)操作的方式確定提取 的環(huán)境是非潔凈區(qū)還是潔凈區(qū)。

如果確定應(yīng)在潔凈區(qū)生產(chǎn)的，則該 潔凈區(qū)通常應(yīng)符合D級(jí)區(qū)的要求。針對(duì)D級(jí)潔凈區(qū)的環(huán)境監(jiān)控，請(qǐng)參照2010版GMP附錄1的相 關(guān)要求執(zhí)行。