醫(yī)學(xué)碩士論文開題報告(優(yōu)秀醫(yī)學(xué)碩士論文開題報告)

醫(yī)學(xué)碩士論文開題報告

題目：血清TLR4及腸型脂肪酸結(jié)合蛋白在NEC早期診斷中的臨床意義

一、立論依據(jù)

(包括研究意義、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀分析，并附主要參考文獻及出處)

對基礎(chǔ)研究，著重結(jié)合國際科學(xué)發(fā)展趨勢，論述本課題的科學(xué)意義;

對應(yīng)用基礎(chǔ)研究，著重結(jié)合學(xué)科前沿、圍繞國民經(jīng)濟和社會發(fā)展中的重要科技問題，論述其應(yīng)用情景。

(一) 研究意義：

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)是新生兒時期嚴重威脅生命的消化系統(tǒng)急癥，以早產(chǎn)兒、小于胎齡兒發(fā)病者較多，在NICU患兒中的發(fā)病率高達10%，是早產(chǎn)兒死亡的重要原因之一。臨床以腹脹、腹瀉、黏液血便和膽汁樣嘔吐為主要表現(xiàn)，腹部X線平片以腸壁囊樣積氣為特征，腸道病變范圍可局限或廣泛，回腸累及最多，黏膜呈凝固性壞死，粘膜下層彌漫性出血或壞死，嚴重者腸壁全層壞死甚至穿孔。

目前有很多方法用于診斷NEC。除了可以根據(jù)臨床表現(xiàn)診斷外，腹部X線片是最常用的輔助檢查方法，雖然其用于診斷NEC的特異度較高，但對于早期診斷NEC幫助不大，目前也有很多關(guān)于IL-8、IL-10、IL-1受體拮抗劑等生化指標用于診斷NEC的研究，但缺乏較好的用于早期診斷NEC的血生化指標。

TLR是由Nomuria等在哺乳動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)與果蠅Toll蛋白相似的一種蛋白。TLR在不同細胞的表達和識別不同細胞因子在多種疾病的發(fā)病機制中起重要作用，目前研究發(fā)現(xiàn)TLR參與腫瘤、腸道免疫性疾病等多種疾病的發(fā)病。在人類體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的TLR家族共有10個成員，其中TLR4是近年來研究較多的其中一個，TLR4主要表達在內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、中性粒細胞及DC上。

I-FABP是由小腸單層柱狀上皮細胞分泌的一種小分子蛋白質(zhì)，占成熟的細胞基質(zhì)蛋白的2%。腸缺血早期僅有黏膜受累時即可因為細胞通透性升高而導(dǎo)致IFABP釋放入血，具有較好的器官特異性。

本研究旨在通過檢測NEC患兒血清中的TLR4及腸型脂肪酸結(jié)合蛋白，監(jiān)測其在NEC中的動態(tài)變化，作為NEC嚴重程度的生化指標，可為輔助診斷NEC提供依據(jù)，達到早期干預(yù)的目的。

(二)國內(nèi)外研究現(xiàn)狀分析：

1、TLR4上調(diào)導(dǎo)致NEC發(fā)生的機制研究

1)、與LPS結(jié)合后，被激活的TLR4可以通過髓樣分化因子88(MyD88)依賴性和非依賴性兩個途徑介導(dǎo)炎癥因子的釋放。其中MyD88依賴性途徑主要介導(dǎo)NF-kB活化和細胞因子產(chǎn)生，而MyD88的非依賴性途徑主要誘導(dǎo)LPS的干擾素(IFN)，以及干擾素誘導(dǎo)蛋白10(IP10)基因、糖皮質(zhì)激素衰減反應(yīng)基因16(GARG-16)、干擾素調(diào)節(jié)基因1(IRG-1)的表達和DC的成熟，激活下游NF-kB、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)p38信號通路，誘導(dǎo)促炎癥因子如白細胞介素-1(IL-1)6、12和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等的表達。

2)、Chan等研究發(fā)現(xiàn)，TLR4激活后能影響腸道粘膜的修復(fù)能力，此與其減少腸道細胞增殖、降低內(nèi)皮細胞基底部粘附力及減少內(nèi)皮細胞移動到受損位置的數(shù)量有關(guān)。Sodhi等研究證明，TLR4通過抑制細胞的增殖分化作用于wnt-β-5信號系統(tǒng)，使腸道粘膜修復(fù)能力受損，加重NEC的病理變化。

3)、最新研究表明，TLR4不僅可以與LPS結(jié)合誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、損傷腸道粘膜導(dǎo)致NEC發(fā)生，許多分子蛋白如纖維結(jié)合蛋白、透明質(zhì)酸。硫酸肝素等均能激活TLR4，在無外來病原菌時TLR4表達可能增高，釋放大量炎癥因子從而發(fā)生NEC的炎癥瀑布鏈式反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)，可以解釋一些無明顯感染因素引起的NEC。

2、細菌及其產(chǎn)物如何引起腸上皮細胞的損傷探討

血小板活化因子(PAF)在NEC的發(fā)生中起重要作用。有研究應(yīng)用缺氧、低溫、人工喂養(yǎng)、細菌感染等方法制成了NEC的動物模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腸上皮的PAF及其受體的表達增高，阻斷PAF的受體表達后NEC的發(fā)生率明顯下降。PAF表達增高可使腸壁血管通透性增高、白細胞游出、細胞粘附分子的合成增多及活性氧生成增加，從而損傷腸壁。有研究表明，PAF可活化腸上皮細胞的STAT，使磷酯酶A2及內(nèi)皮素一1的合成增加，并可通過上bax的表達而誘導(dǎo)腸上皮細胞凋亡，從而損傷腸上皮細胞、破壞細胞問的連接而引起細菌移位。另外，PAF還可誘導(dǎo)腸上皮細胞產(chǎn)生TLR4，后者可活化IKK，從而激活NFxB而引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)。如果敲除TLR4，則NEC的發(fā)生率明顯降低，說明TLR4在NEC的發(fā)生中也有重要作用。

3、沈滌華等研究表明I—FABP可以作為早期腸缺血較理想的生物學(xué)指標，國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)NEC患兒血清I-FABP水平明顯升高，且與NCE嚴重程度有關(guān)。

4、 Thuijls等研究發(fā)現(xiàn)重癥NEC患兒在早期血I-FABP水平即明顯升高。當臨床出

現(xiàn)輕度腹脹，大便隱血陽性懷疑NEC時，血、尿I—FABP水平在發(fā)展成為重癥NEC的患兒

會明顯高于診斷為其他疾病和病情穩(wěn)定在NECI期或Ⅱ期的患兒。

主要參考文獻

1、 Hans Van Goudoever，陳超，張蓉.新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的熱點問題.中國循證兒科雜志 2011，06(5).

2、 鄒靜靜，陳運彬.TOLL樣受體在新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎中的表達及作用.中國新生兒科雜志 2012,27(5).

3、 李志杰，劉靖華，姜勇.ToLL樣受體的發(fā)現(xiàn)及其研究進展.中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2003,15:694-697.

4、 Viriyakosol S,Tobias PS,Kitchens RL,et al..MD-2 binds to bacterial lipopolysaccharide.J Biol Chem，2001,276:38044-38051.

5、 Johnson GB, Bruun GJ,Kodaira Y,et al.Receptor-mediated monitoring of tissue well-being via detection of soluble heparin

sulfate by Toll-like receptor4.J Immunol，2002,168:5233-5239.

6、 Gribar SC,Sodhi CP,Richardson WM,et al.Reciprocal expression and signalingof TLR4 and TLR9 in the pathogenesis and treatment of necrotizing enterocolitis.J Immunol，2009,182:636-646.

7、 馮杰雄.美國新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎研究現(xiàn)狀.中華小兒外科雜志.2006，27(7).

8、 沈滌華，施誠仁，吳燕，等.腸脂肪酸結(jié)合蛋白(I-FABP)在腸缺血早期診斷的意義[J].中華小兒外科雜志，2004，25(2)：176—179.

優(yōu)秀醫(yī)學(xué)碩士論文開題報告

開題報告是提高選題質(zhì)量和水平的重要環(huán)節(jié)。寫好開題報告不僅要了解它們的基本結(jié)構(gòu)與寫法，還要做好很多基礎(chǔ)性工作。下面是YJBYS小編為大家搜索整理的一篇優(yōu)秀醫(yī)學(xué)碩士論文開題報告，歡迎參考閱讀，希望對您有所幫助!

一、課題意義及國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

1、選題意義

慢性肺源性心臟病，簡稱慢性肺心病，是由肺組織、肺血管或胸廓的慢性病變引起的肺組織結(jié)構(gòu)和(或)功能異常，產(chǎn)生肺血管阻力增加，肺動脈壓力升高，使右心室擴張和(或)肥厚，伴或不伴有右心衰竭的一類心臟病，并排除先天性心臟病和左心病變引起者。肺心病在我國是常見病，多發(fā)病。二十世紀七十年代的普查結(jié)果表明，>14歲人群慢性肺心病的患病率為4.8‰[1].據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，在我國肺心病的發(fā)病率較高，人群中的平均患病率為0.48%,尤以東北和華北地區(qū)較多，在各種器質(zhì)性心臟病中，肺心病所占的百分比分別為18%~37%和12%~34%.肺心病患者多數(shù)預(yù)后較差，病死率在10%-15%左右，原發(fā)病及呼吸衰竭是其主要死因[2],總體說明患病率仍然居高，仍是危害人生命健康的主要原因之一。

隨著社會醫(yī)療保險制度的建立健全，慢性肺源性心臟病在基層醫(yī)院的就診率增加，使得基層醫(yī)務(wù)工作者對此病的研究越來越多。對于慢性肺心病的治療原則是積極控制感染;暢通呼吸道;改善呼吸功能;糾正缺氧和二氧化碳潴留、控制呼吸和心力衰竭;控制心力衰竭;積極處理并發(fā)癥。但在以往的控制心力衰竭方面主要是增強心肌收縮力，減輕心臟負荷，擴張血管。在增強心肌收縮力方面，洋地黃類藥物應(yīng)用起來有一些弊端，尤其在慢性肺心病患者，常常合并電解質(zhì)紊亂，因洋地黃安全范圍較小，此種情況下極易導(dǎo)致洋地黃藥物中毒，限制了洋地黃藥物的應(yīng)用;減輕心臟負荷方面，頻繁的利尿易導(dǎo)致痰液粘稠，帶來感染不易控制、窒息等麻煩;擴張血管藥物會導(dǎo)致血壓不穩(wěn)定，不利于心力衰竭的糾正。如何做到既保證暢通呼吸道，糾正缺氧，又能夠及早控制心力衰竭避免病情進一步加重，哪些指標能夠盡早提示我們病情的轉(zhuǎn)歸，指導(dǎo)我們的治療，避免過度醫(yī)療，成為慢性肺心病臨床治療重要課題。

丹參川芎注射液在呼吸系統(tǒng)疾病中應(yīng)用廣泛，本研究以呼吸內(nèi)科確診為慢性肺心病的患者為研究對象，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加丹參川芎嗪注射液治療，觀察檢測患者治療前后，D-二聚體、N端腦鈉肽及肌鈣蛋白三項指標的變化，評估丹參川芎注射液對慢性肺源性心臟病的治療效果，這對慢性肺源性心臟病合理治療，改善患者一、課題意義及國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

1、選題意義

慢性肺源性心臟病，簡稱慢性肺心病，是由肺組織、肺血管或胸廓的慢性病變引起的肺組織結(jié)構(gòu)和(或)功能異常，產(chǎn)生肺血管阻力增加，肺動脈壓力升高，使右心室擴張和(或)肥厚，伴或不伴有右心衰竭的一類心臟病，并排除先天性心臟病和左心病變引起者。肺心病在我國是常見病，多發(fā)病。二十世紀七十年代的普查結(jié)果表明，>14歲人群慢性肺心病的患病率為4.8‰[1].據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，在我國肺心病的發(fā)病率較高，人群中的平均患病率為0.48%,尤以東北和華北地區(qū)較多，在各種器質(zhì)性心臟病中，肺心病所占的百分比分別為18%~37%和12%~34%.肺心病患者多數(shù)預(yù)后較差，病死率在10%-15%左右，原發(fā)病及呼吸衰竭是其主要死因[2],總體說明患病率仍然居高，仍是危害人生命健康的主要原因之一。

隨著社會醫(yī)療保險制度的建立健全，慢性肺源性心臟病在基層醫(yī)院的就診率增加，使得基層醫(yī)務(wù)工作者對此病的研究越來越多。對于慢性肺心病的治療原則是積極控制感染;暢通呼吸道;改善呼吸功能;糾正缺氧和二氧化碳潴留、控制呼吸和心力衰竭;控制心力衰竭;積極處理并發(fā)癥。但在以往的控制心力衰竭方面主要是增強心肌收縮力，減輕心臟負荷，擴張血管。在增強心肌收縮力方面，洋地黃類藥物應(yīng)用起來有一些弊端，尤其在慢性肺心病患者，常常合并電解質(zhì)紊亂，因洋地黃安全范圍較小，此種情況下極易導(dǎo)致洋地黃藥物中毒，限制了洋地黃藥物的應(yīng)用;減輕心臟負荷方面，頻繁的利尿易導(dǎo)致痰液粘稠，帶來感染不易控制、窒息等麻煩;擴張血管藥物會導(dǎo)致血壓不穩(wěn)定，不利于心力衰竭的糾正。如何做到既保證暢通呼吸道，糾正缺氧，又能夠及早控制心力衰竭避免病情進一步加重，哪些指標能夠盡早提示我們病情的轉(zhuǎn)歸，指導(dǎo)我們的治療，避免過度醫(yī)療，成為慢性肺心病臨床治療重要課題。

丹參川芎注射液在呼吸系統(tǒng)疾病中應(yīng)用廣泛，本研究以呼吸內(nèi)科確診為慢性肺心病的患者為研究對象，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加丹參川芎嗪注射液治療，觀察檢測患者治療前后，D-二聚體、N端腦鈉肽及肌鈣蛋白三項指標的變化，評估丹參川芎注射液對慢性肺源性心臟病的治療效果，這對慢性肺源性心臟病合理治療，改善患者生活質(zhì)量，減少患者住院天數(shù)，降低醫(yī)療資源過度消耗有重要意義。

2、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀：

丹參川芎嗪注射液采取祖國傳統(tǒng)中醫(yī)理論為基礎(chǔ)研制而成，在國外研究相對較少。該藥物價格便宜，應(yīng)用廣泛。在國內(nèi)已有報道，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加丹參川芎嗪注射液有明顯改善慢性肺心病患者的血液粘稠度，動脈血二氧化碳分壓，動脈血氧分壓，血紅蛋白，紅細胞壓積及肺血流圖的作用。丹參及川芎嗪均有抑制血小板凝聚，擴張冠狀動脈，改善微循環(huán)，抗心肌缺血和心肌梗死的作用。丹參還能夠調(diào)節(jié)心律，提高機體耐缺氧能力，有抗凝血，促進纖溶，抑制血栓形成的作用;能夠降低血脂，抑制冠脈粥樣硬化形成;能夠抑制或減輕肝細胞變性、壞死及炎癥反應(yīng)，促進肝細胞再生，并有抗纖維化作用。川芎嗪有明顯的鎮(zhèn)靜作用，而對延腦呼吸中樞、血管運動中樞及脊髓反射中樞具有興奮作用，并對已聚集的血小板有解聚作用，有降低血液粘度，加速紅細胞流速的作用。

亦有研究報道，D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白特異性降解產(chǎn)物，血液中的D-二聚體是特異性反映體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)纖溶亢進的標志之一，其水平的增高不僅可反映繼發(fā)性纖溶亢進的存在，而且也間接地反映凝血酶活性的增強，對慢性肺心病高凝狀態(tài)的診斷、療效觀察具有應(yīng)用價值[3].血漿N端腦鈉肽在慢性肺心病失代償期顯著升高，對肺心病的病情判斷有一定意義，是檢測急性充血性心力衰竭一種方便、及時、準確、有效的方法[4].肺心病患者急性發(fā)作期肌鈣蛋白明顯升高是病情危重的可靠信號，及時采取積極有效的救治措施，對于減少患者的病死率有重要意義[5].本研究預(yù)采用D-二聚體、N端腦鈉肽及肌鈣蛋白三項指標，綜合評估丹參川芎嗪注射液對慢性肺源性心臟病的臨床療效，用以指導(dǎo)臨床用藥。

參考文獻：

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[2]蒲芋伶。淺談慢性肺源性心臟病的護理和健康教育。求醫(yī)問藥，1672-2523(2012)10-0191-01.

[3]童亞玲，李乾兵，徐建林。慢性肺心病急性加重期患者動脈血氣、血漿BNP與D-二聚體、及血流變學(xué)相關(guān)研究。皖南醫(yī)學(xué)院學(xué)報[J],2013,32(4)：1002-0217(2013)04-0278-03.

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