百科：定制嬰兒的應用與限制

人類基因組計劃完成之后，大量基因研究結果顯示，目前發(fā)現(xiàn)的人類單基因遺傳疾病有7000多種，其中已經(jīng)明確致病基因的有4000多種。大部分單基因遺傳疾病具有致死性、致殘性或致畸性，除部分可以治療外，多數(shù)至今尚無有效治療手段。顯然，患遺傳病的人也有組成家庭和生育后代的權利，而孕育健康的后代是他們最大的心愿。為了滿足他們的心愿，就需要定制或設計健康的后代。
　　定制嬰兒是一個不太全面的說法，其本質(zhì)是針對那些不孕不育而且有遺傳病的夫婦而量身定做，孕育一個沒有疾病的健康孩子的技術或手段。定制嬰兒目前是用全基因組測序技術對體外受精胚胎進行遺傳學診斷，選擇一個健康的胚胎植入母親體內(nèi)孕育，最后分娩出健康的孩子。
　　檢測基因的技術
　　定制嬰兒的原理如同選種育種一樣，需要對受精卵或胚胎進行基因和基因組檢測，以確認受精卵是健康的，然后才能植入母體進行孕育。檢測基因和基因組有多種方式，其中有兩種主要方式：一是胚胎植入前遺傳學診斷（PGD），二是胚胎植入前遺傳學篩查（PGS）。
　　胚胎植入前遺傳學診斷是檢測幾個基因的突變，即檢測與遺傳病相關的基因，也就是基因檢測。胚胎植入前遺傳學篩查是檢查整個染色體，也就是全基因組測序。
　　人類的基因組約有30億對堿基，因此全基因組測序需要有高效的方法才能快速和全面檢測基因組中哪些基因是正常的，哪些基因是異常的，從而選擇正常的胚胎植入母體進行孕育。同時，全基因組測序還需要結合其他方法，如多聚酶鏈反應（PCR），才能做到對基因組的全面和準確測序。
　　現(xiàn)在，研究人員創(chuàng)造了一種更先進和有效的全基因組測序方法，即多重退火環(huán)狀循環(huán)擴增法，是利用對全基因組擴增進行檢測。
　　研究人員通過這種方法檢測胚胎的基因組，已經(jīng)為一些夫婦定制了健康嬰兒，避免了把遺傳病遺傳給后代。
　　讓后代不再耳聾
　　2013年，山東的一對夫妻帶著5歲的孩子來到北京解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）就診，他們的聽力完全正常，但孩子患有先天性耳聾，夫妻倆百思不得其解。通過檢查發(fā)現(xiàn)，原來夫妻均是常染色體隱性基因攜帶者，他們都攜帶了SLC26A4突變基因，使得他們的孩子成為先天性耳聾患者，孩子只能植入人工耳蝸才有聽力。
　　后來，夫妻二人希望再生育一名健康的后代，但是，由于他們都帶有耳聾的突變基因，生育的后代中有25%的概率為耳聾患者，風險極高。如果自然孕育，再生下一名耳聾孩子怎么辦？在這樣的憂慮下，夫妻倆只好暫時打消了自然懷孕的念頭。
　　欣慰的是，他們后來知道301醫(yī)院的戴樸教授團隊在耳聾基因的胚胎植入前遺傳學診斷中有辦法排除含有致病基因的胚胎，能篩選出正常的胚胎植入母體孕育，從而獲得健康的后代。于是夫妻再次到301醫(yī)院求醫(yī)。
　　戴樸團隊所采用的基因組檢測技術就是多重退火環(huán)狀循環(huán)擴增法。他們提取這對夫婦的生殖細胞進行人工受精，共獲得17個胚胎，在體外培養(yǎng)至第5天，每個胚胎選取3～5個囊胚滋養(yǎng)層細胞進行多重退火環(huán)狀循環(huán)擴增法檢測，最后選擇了2個優(yōu)質(zhì)健康胚胎成功植入母體并孕育。2015年12月10日，一對健康的雙胞胎在301醫(yī)院誕生。經(jīng)新生兒聽力篩查及臍帶血基因檢查，證明兩個孩子是聽力正常的健康寶寶。
　　通過文獻查閱發(fā)現(xiàn)，這是全球范圍利用多重退火環(huán)狀循環(huán)擴增法檢測為攜帶有耳聾致病基因的夫妻定制的第一對健康孩子。利用這一技術，301醫(yī)院的戴樸團隊又為一對來自河北唐山農(nóng)村的夫妻定制了一名健康的孩子。這對夫妻10年前生下一個患有先天性耳聾的女兒，由于經(jīng)濟困難，沒有條件給孩子做人工耳蝸手術，孩子一直靠助聽器生活。但是，他們更渴望有一個健康的寶寶。后來他們也有兩次自然懷孕，但產(chǎn)前診斷都表明腹中的孩子帶有耳聾基因，生下來都會耳聾，也因此都做了引產(chǎn)，是在懷孕將近6個月時進行的，給他們帶來極大的痛苦。
　　現(xiàn)在，301醫(yī)院研究團隊已經(jīng)讓這對夫婦中的妻子懷上一個健康的孩子。產(chǎn)前診斷證明腹中的孩子只攜帶一個與他父親一樣的致病基因，但不會出現(xiàn)耳聾癥狀。2016年，這個家庭將誕生一個聽力正常的健康新生兒。
　　避免遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤孩子出生
　　有一種遺傳病稱為遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤，盡管這樣的患者不多，但一旦患有這種疾病并結婚生子，就有可能把疾病遺傳給孩子?，F(xiàn)在，患這種病的一名男性從小時候開始每隔一段時間骨頭上就長一個瘤子，這種疾病是由一個基因發(fā)生單堿基雜合缺失導致。這名男子已結婚，妻子健康無病。兩人希望生育一個健康的后代，但是，如果自然懷孕，兩人的后代會有50%的概率患病。如果能對其胚胎進行多重退火環(huán)狀循環(huán)擴增法測序，找到?jīng)]有致病基因的健康胚胎并植入妻子子宮孕育，他們就會獲得健康的后代。
　　夫妻二人于2013年5月來到北醫(yī)三院生殖醫(yī)學中心就診，期望通過胚胎基因診斷，幫助他們挑選正常胚胎，不要讓自己的孩子也患上同樣的疾病。多重退火環(huán)狀循環(huán)擴增法的本質(zhì)是，對單細胞全基因組均勻放大進行檢測。
　　研究人員采用夫妻二人的生殖細胞進行體外受精，獲得了18枚質(zhì)量好的胚胎。隨后研究人員利用顯微操作技術從中獲得極少量細胞，再采用多重退火環(huán)狀循環(huán)擴增法，將這些極少量胚胎細胞中的DNA均勻擴增上百萬倍，從而滿足基因分析的需求。研究人員再結合多聚酶鏈反應技術和高通量測序技術，經(jīng)過低深度測序，同時觀察到全部染色體數(shù)目及結構是否異常，實現(xiàn)了準確的、單位點的關鍵基因檢測。
　　最終研究人員選取了18枚胚胎中3枚既不包含致病位點又不包含新發(fā)現(xiàn)的突變位點，同時染色體正常的胚胎。2013年12月29日，研究人員把3枚胚胎中質(zhì)量最好的1枚移植到患病男子的妻子的子宮內(nèi)，胚胎成功著床，發(fā)育正常。在胚胎發(fā)育初期，又進行羊水細胞基因檢測，表明染色體正常，并且不含遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤遺傳病基因。2014年9月19日，一名健康的嬰兒順利娩出，嬰兒體重4030克，身長53厘米。隨后的臍血基因檢測再次證實，嬰兒不含致病基因位點?！赌汗庵恰泛臀?br /> 　　現(xiàn)在，多重退火環(huán)狀循環(huán)擴增法檢測基因組還能讓外貌像吸血鬼一樣的病人獲得健康的后代。有一種疾病稱為少汗型外胚層發(fā)育不良癥（又稱先天性外胚層發(fā)育不良綜合征），是一類相對常見的遺傳性綜合性疾病，此類患者由于種種癥狀而使外貌像吸血鬼一樣。
　　先天性外胚層發(fā)育不良綜合征發(fā)病率為十萬分之一，常見于男性，因為該病雖然也存在常染色體顯性或隱性遺傳，但較為罕見，多以X染色體連鎖隱性方式遺傳。這種病的患者汗腺缺少、皮膚干燥少汗、體溫調(diào)節(jié)障礙、不能耐受高溫、身體易發(fā)熱。先天性外胚層發(fā)育不良綜合征還有其他癥狀，如皮膚干燥，皺紋多，頭發(fā)干枯稀少，眉毛睫毛稀疏，指趾甲發(fā)育不良（鈣化不良、不完整或缺失），掌跖過度角化。
　　患者的前額突出，鼻梁塌陷（俗稱鞍鼻），嘴唇外翻，眼周口周色素沉積，面下1/3短，面型蒼老。更重要的是，該病患者的乳牙或恒牙先天性缺失，有的是單個牙缺失，也有的是多個牙缺失和全部牙缺失;缺牙區(qū)牙槽嵴常常發(fā)育不良，表現(xiàn)為低平、尖銳;余留的牙多為錐形牙，牙間隙大;唾液腺可同樣由于發(fā)育不良致唾液減少、黏膜干燥。
　　先天性外胚層發(fā)育不良綜合征患者也有其他表現(xiàn)，如淚腺發(fā)育障礙、視光敏感、視力下降、聽力障礙、慢性鼻炎、鼻咽橫紋肌肉瘤、唇腭裂、吞咽困難、發(fā)音困難、免疫功能下降、呼吸道感染、身材矮小、乳房發(fā)育不良等。
　　這些面部特征讓患者很像影視屏幕上的吸血鬼。美國作家斯蒂芬妮·梅爾寫了一部恐怖但是浪漫的小說《暮光之城》，該小說被拍成電影，描寫的是高中學生貝拉與青春帥氣的吸血鬼愛德華的浪漫愛情故事?，F(xiàn)實中的英國男孩喬治和西蒙兄弟患有先天性外胚層發(fā)育不良綜合征，他們的臉色灰白，不能暴露在陽光下并且長有尖利的牙齒，這使得他們看起來酷似“吸血鬼”。而且他們也不能進行任何運動，因為呼吸急促會導致他們昏迷。由此，兄弟倆備受同學嘲笑，但是由于《暮光之城》系列電影的走紅，他們的吸血鬼外形很受同學的歡迎。
　　不過，患病是一件痛苦的事，能避免這種病遺傳給后代才是治本的方法?，F(xiàn)在，利用多重退火環(huán)狀循環(huán)擴增法可以讓患有這種病的夫婦生育健康的后代。該病的致病基因在X染色體上，是隱性基因。如果生男孩，患病概率是50%;如果生女孩則不會發(fā)病，但有50%的概率攜帶這種致病基因。
　　現(xiàn)在，中國有一對夫婦，妻子攜帶先天性外胚層發(fā)育不良綜合征致病基因，但丈夫的基因正常。他們已經(jīng)有了一個遺傳了這種疾病的兒子，無頭發(fā)、無汗腺、無牙齒，智力水平較低，也影響到肢體活動，不能站立，需要專人照顧。為此，夫婦求助于北醫(yī)三院生殖醫(yī)學中心，希望能再孕育一個健康的孩子。研究人員采用多重退火環(huán)狀循環(huán)擴增法進行基因篩選，選出一個染色體正常且不含致病基因的胚胎并移植到妻子的子宮孕育。2014年11月30日，一名健康、漂亮的不會患先天性外胚層發(fā)育不良綜合征的女嬰誕生。
　　顯然，這就是定制嬰兒的成果。此外，運用這一技術，還可以定制出不會患脊肌萎縮癥的后代。一對夫婦雙方都攜帶脊肌萎縮癥致病基因，他們想要孩子，又擔心把疾病遺傳給孩子，也求助于北醫(yī)三院生殖醫(yī)學中心。通過多重退火環(huán)狀循環(huán)擴增法進行基因篩選，研究人員幫他們篩選了一個健康的胚胎進行孕育，2016年就會有一個健康的孩子誕生。
　　定制嬰兒的擴大
　　定制嬰兒不僅可以讓那些有遺傳病的夫婦獲得健康的孩子，而且，現(xiàn)在定制嬰兒也擴大到有明顯癌癥遺傳的夫妻，可以通過定制嬰兒讓他們的孩子去除癌癥基因，在未來不患癌癥。
　　例如，視網(wǎng)膜母細胞瘤是兒童最常見的原發(fā)性眼癌，也是兒童第三位最常見的癌癥。由于這一癌癥有明確的基因突變，因此具有一定的遺傳性，即在童年曾患過這種癌癥的夫妻如果生育孩子，很可能把視網(wǎng)膜母細胞瘤遺傳給后代。對視網(wǎng)膜母細胞瘤患者基因組研究發(fā)現(xiàn)，約35%～40%的患者的生殖系存在RB1基因突變，這也是導致后代極容易發(fā)生癌癥的主要原因。
　　但是，如果能通過胚胎植入前遺傳學診斷技術對胚胎進行基因篩選，以排除患病基因，把沒有致癌基因的胚胎植入妻子的子宮進行孕育，就可以生育健康的后代。這種定制的嬰兒也即是無癌嬰兒。現(xiàn)在，中國中信湘雅生殖與遺傳?？漆t(yī)院的醫(yī)護人員已經(jīng)能定制這樣的無癌嬰兒了。
　　一對夫妻結婚后希望生育孩子，但是丈夫擔心生下的孩子可能會患癌，因為丈夫在兩歲時患視網(wǎng)膜母細胞瘤而摘除了病變的右眼。檢查也證實了丈夫的擔心不無道理，因為對其進行基因檢測時確認，他的RB1基因在9號外顯子上存在一個缺失突變，導致蛋白編碼錯誤，有造成后代惡性腫瘤高發(fā)的風險。
　　這個基因位于人類染色體13q14位置的RB1。原來它是一個抑癌基因，但時常會因多種原因發(fā)生突變并失活，這一基因失活后極可能導致視網(wǎng)膜母細胞瘤。對此，醫(yī)院采用輔助生殖技術與PGD技術相結合，把丈夫的精子與妻子的卵子進行體外受精獲得多個胚胎，然后進行篩查，把不存在視網(wǎng)膜母細胞瘤突變基因的健康胚胎移植入妻子的子宮孕育。
　　2015年3月，這對夫妻獲得了一名健康的孩子。雖然研究人員不能百分之百地擔保未來這名孩子不會患視網(wǎng)膜母細胞瘤，但是由于清除了致病基因，孩子未來患這種癌癥的概率已大幅降低。
　　所以，定制嬰兒也可以擴展到對有癌癥遺傳基因的家庭定制無癌寶寶。例如，對遺傳性胃癌、腎癌、胰腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌及視網(wǎng)膜母細胞瘤等腫瘤疾病開展生殖前遺傳診斷和篩查，讓那些攜帶有這些癌癥基因的夫婦定制健康的后代。
　　定制嬰兒的界限
　　目前的定制嬰兒會受到多種條件限制，主要的限制是，只是局限于那些查明有遺傳性疾病的夫婦，因此，這種定制嬰兒只是治療疾病的手段，而非對人類自然生殖的革新或取代人類自然生殖。第二種限制是，這類定制基本只限于夫妻范圍，而非轉(zhuǎn)基因。也就是說，黑人想要生育金發(fā)碧眼的嬰兒是不可能的，因為受技術和倫理限制，不能轉(zhuǎn)入歐美人為金發(fā)碧眼編碼的基因。
　　但是，定制嬰兒往前走一步，就可能讓界線不太分明。例如，通過全基因組測序技術進行的胚胎植入前遺傳學診斷是查出有遺傳疾病基因，從而排除致病基因，讓一個家庭獲得健康的孩子。
　　但是，從胚胎植入前遺傳學診斷還可以向前推進到胚胎植入前遺傳學篩查，讓那些不孕和有自然流產(chǎn)史的女性能懷孕，并能產(chǎn)下沒有先天畸形，也不會有智力低下與發(fā)育遲緩的孩子。遺傳學診斷與遺傳學篩查只是“診斷”與“篩查”一個詞的區(qū)別，但篩查中卻包含了優(yōu)生的因素，因為通過篩查可以讓含有更優(yōu)秀基因的胚胎孕育，從而獲得更為聰明和健康的后代。
　　此外，定制嬰兒也有可能向更高級的方向發(fā)展。未來如果一對夫妻點名要一個金發(fā)碧眼的、女孩要像夢露一樣漂亮、男孩要像愛因斯坦一樣聰明、在體格上要像施瓦辛格一樣健壯、在速度上要像博爾特跑100米一樣快的后代，這樣的定制是否可能實現(xiàn)呢？
　　目前，對于這類定制除了技術的限制外，還有倫理的制約。因此，一般的家庭或生育能力正常的夫妻要定制天才嬰兒的做法會遭到社會倫理的反對和法律的限制。
　　【責任編輯】張?zhí)锟?/p>